Tuberculosis

Tóm tắt về bệnh lao

Bệnh lao gây ra bởi vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis. Mỗi năm, trên thế giới có hơn mười triệu người mắc lao mới  và khoảng hai triệu người chết vì căn bệnh này, trong đó khoảng 1/3 số ca tử vong do lao kháng thuốc. Đáng chú ý, 75% trường hợp lao xảy ra ở các nước đang phát triển. Tại Việt Nam, lao là một trong mười nguyên nhân gây tử vong hàng đầu và là bệnh truyền nhiễm gây tử vong phổ biến nhất với số lượng bệnh nhân bị lao kháng thuốc ngày càng gia tăng. Kiểm soát lao đang đối mặt với rất nhiều thách thức, đặc biệt là ở những nước hạn chế về tài nguyên.

Vắc xin BCG có thể làm giảm những thể lao nặng ở trẻ nhỏ, nhưng lại không hiệu quả lắm ở người lớn. Để điều trị lao, bệnh nhân thường phải uống ít nhất bốn loại thuốc khác nhau hàng ngày trong ít nhất sáu tháng, hoặc lâu hơn ở những bệnh nhân mắc lao kháng thuốc hoặc lao phức tạp. Khoảng 40% trường hợp lao bị bỏ sót, chẩn đoán sai và không được điều trị. Điều này có thể dẫn đến tử vong hoặc bệnh kéo dài làm tăng lây truyền bệnh, hoặc tiến triển thành lao kháng thuốc nếu bị điều trị sai. Hiện nay, có rất nhiều nỗ lực để tăng cường kiểm soát bệnh lao, phát triển các loại thuốc mới và vắc xin mới cũng như cải thiện các phương tiện chẩn đoán và điều trị lao.

 Tóm tắt về nghiên cứu lao tại OUCRU

Mục tiêu của nhóm nghiên cứu lao là cải thiện chẩn đoán và điều trị bệnh lao bằng cách thực hiện các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng về xét nghiệm chẩn đoán và phương pháp điều trị mới. Chúng tôi cũng tìm hiểu thêm về ảnh hưởng của các biến thể di truyền ở cả nguời bệnh và vi khuẩn lên biểu hiện bệnh, đáp ứng và kết quả điều trị.

Các hướng nghiên cứu chính của chúng tôi:

Cải thiện điều trị: Lao màng não là thể lao nặng nề nhất, gây tử vong hoặc biến chứng thần kinh cho hơn một nửa số trường hợp. Để cải thiện kết quả điều trị, chúng tôi đã tiến hành các thử nghiệm lâm sàng về phác đồ điều lao đã được sửa đổi và thuốc kháng viêm hỗ trợ. Các kiểu gen LTA4H của bệnh nhân được chứng minh có vai trò trong điều hòa phản ứng viêm và có thể được sử dụng để tiên lượng khả năng sống của bệnh nhân. Các nghiên cứu đang tiến hành về lao màng não và lao phổi đều có tiềm năng để tạo nền tảng cho các phương pháp điều trị dựa trên kiểu gen của bệnh nhân.

Vai trò của kiểu gen người trong việc mắc bệnh và đáp ứng điều trị: Miễn dịch ký chủ có vai trò quan trọng trong việc kiểm soát vi khuẩn và đáp ứng viêm, từ đó dẫn đến các kết quả khác nhau. Mục tiêu của chúng tôi là liên kết kiểu gen của con người và kiểu hình miễn dịch trước và trong khi điều trị lao và từ đó cải thiện kết quả. Về tính nhạy cảm của khả năng mắc bệnh của người bệnh, chúng tôi tập trung vào các gen liên quan đến việc nhận biết M. tuberculosis và điều hòa phản ứng miễn dịch. Chúng tôi cũng đang tiến hành giải trình tự RNA trên các mẫu lâm sàng để làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh của các thể lao khác nhau.

Khả năng lây truyền, đề kháng và dung nạp thuốc: Các chủng M. tuberculosis Bắc Kinh hiện đại gần đây đã gia tăng đáng kể ở Việt Nam và cho thấy có khả năng lây truyền lớn hơn và độc lực cao trong các nghiên cứu của chúng tôi. Chúng tôi sử dụng phân tích địa lý và phát sinh loài của các chủng phân lập từ lâm sàng, cùng với kỹ thuật sinh học tế bào, để tìm hiểu về lây truyền bệnh và các cơ chế gây kháng thuốc và dung nạp thuốc. Chúng tôi cũng đang phát triển các phương pháp chẩn đoán nhanh tình trạng kháng thuốc bằng phương pháp giải trình tự gen trực tiếp trên các mẫu lâm sàng.

Các nghiên cứu đang được tiến hành:

  1. Corticosteroid hỗ trợ điều trị lao màng não ở bệnh nhân người lớn nhiễm HIV ở Việt Nam và Indonesia
  2. Thử nghiệm lâm sàng về corticosteroid hỗ trợ điều trị lao màng não ở bệnh nhân người lớn không nhiễm HIV tại Việt Nam, phân tầng theo kiểu gen Leukotriene A4 hydrolase
  3. Nghiên cứu rút ngắn thời gian điều trị và tối ưu hóa liều thuốc kháng lao và kháng viêm (aspirin) cho trẻ em bị lao màng não ở Uganda, Việt Nam, Zambia và Zimbabwe
  4. Nghiên cứu quan sát tiến cứu về các yếu tố của ký chủ và vi khuẩn lên kết quả điều trị của lao phổi đa kháng thuốc
  5. Sử dụng chuyển hóa tryptophan và đáp ứng với corticosteroid để xác định mục tiêu điều trị mới cho bệnh nhân lao màng não ở Việt Nam và Indonesia (Dự án ULTIMATE)
  6. Đánh giá các phương pháp chẩn đoán mới cho lao mới phát, lao tiến triển và lao tái phát; có tiềm năng được sử dụng như xét nghiệm tại chỗ dựa trên các protein của người bệnh và phản ứng phiên mã (dự án ENDx-Tb)
  7. Giải trình tự toàn bộ hệ gen để dự đoán nhanh tính kháng thuốc ở bệnh nhân nghi lao đa kháng thuốc tại Việt Nam
  8. Bệnh nhân mắc lao đa kháng thuốc như thế nào
  9. Liên kết kiểu gen và kiểu hình (miễn dịch) trong lao màng não và lao đa kháng thuốc bằng giải trình tự RNA
  10. Nghiên cứu tương quan toàn bộ hệ gen và phát sinh loài để xác định các gen vi khuẩn liên quan đến kết quả điều trị của bệnh lao
  11. Phân tích địa lý và phát sinh loài để tìm hiểu cách lây truyền bệnh lao trong thành phố
  12. Tính dung nạp kháng sinh của các chủng lâm sàng M. tuberculosis
  13. Chẩn đoán sớm lao kháng thuốc bằng giải trình tự toàn bộ hệ gen trên mẫu lâm sàng
  14. Dự báo tính kháng thuốc bằng kiểu di truyền, sử dụng giải trình tự toàn bộ hệ gen: 100.000 chủng (Dự án CRyPTIC)

 

Địa điểm nghiên cứu

Nhóm nghiên cứu bệnh lao của OUCRU được đặt tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam. Chúng tôi đã xây dựng mối quan hệ hợp tác lâu dài và vững chắc với Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới, Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch tại TP.HCM và Bệnh viện Phổi Trung Ương tại Hà Nội để thực hiện các thử nghiệm lâm sàng. Chúng tôi cũng kết nối với các Tổ chống lao quận, huyện tại TP.HCM để nghiên cứu về bệnh lao trong cộng đồng. Chúng tôi đang hợp tác chặt chẽ với đơn vị ở Indonesia trong một số nghiên cứu thử nghiệm. Chúng tôi đang thành lập một mạng lưới nghiên cứu bệnh lao ở Đông Nam Á (Việt Nam, Thái Lan, Nepal và Myanmar) để nghiên cứu về lao phổi.

 

Nghiên cứu viên và nghiên cứu sinh

Nguyễn Thụy Thương Thương, trưởng nhóm lao, Wellcome Trust Research Fellow, hướng nghiên cứu: miễn dịch sinh bệnh học, “omics” trong khả năng mắc bệnh lao, khả năng đáp ứng và kết quả điều trị, tương tác giữa ký chủ và vi khuẩn trong bệnh lao

Guy Thwaites, giám đốc OUCRU, hướng nghiên cứu: chẩn đoán và điều trị lao màng não, sinh lý bệnh

Timothy Walker, Wellcome Trust Research Fellow, hướng nghiên cứu: cách bệnh nhân mắc lao đa kháng thuốc

Vijay Srinivasan, nghiên cứu viên sau tiến sĩ, hướng nghiên cứu: các biến đổi về kiểu hình và kiểu gen vi khuẩn

Đào Nguyễn Vĩnh, nghiên cứu viên sau tiến sĩ, hướng nghiên cứu: mô hình toán học về sự lây truyền và sự kháng thuốc của bệnh lao, “omics” trong kết quả điều trị lao

Trịnh Thị Bích Trâm, nghiên cứu viên sau tiến sĩ, hướng nghiên cứu: di truyền ký chủ và hoạt động kháng khuẩn của đại thực bào trong phát tán lao.

Joseph Donovan, bác sĩ nghiên cứu lâm sàng, nghiên cứu sinh, hướng nghiên cứu: chẩn đoán và điều trị lao màng não

Lê Hồng Vân, bác sĩ nghiên cứu lâm sàng, nghiên cứu sinh, hướng nghiên cứu: yếu tố của ký chủ lên kết quả điều trị của lao phổi đa kháng thuốc

Julie Huynh, bác sĩ nghiên cứu lâm sàng chuyên khoa nhi, nghiên cứu sinh, hướng nghiên cứu: chẩn đoán và điều trị lao màng não nhi

Đỗ Đặng Anh Thư, Trợ lý nghiên cứu chính, chẩn đoán lâm sàng lao, phân lập chủng, kháng sinh đồ

Vũ Thị Ngọc Hà, Trợ lý nghiên cứu chính, xác định kiểu gen ký chủ và vi khuẩn, giải trình tự toàn bộ hệ gen vi khuẩn, đáp ứng miễn dịch

Hoàng Ngọc Nhung, Trợ lý nghiên cứu chính, tương tác ký chủ-vi khuẩn M.tb sử dụng mô hình đại thực bào, kháng sinh đồ

Nguyễn Lê Hoài Bảo, trợ lý nghiên cứu

Trần Dinh Dinh, trợ lý nghiên cứu

Vũ Thị Mộng Dung, trợ lý nghiên cứu

Hoàng Thanh Hải, trợ lý nghiên cứu

Nguyễn Lê Quang, trợ lý nghiên cứu

Lê Phạm Tiến Triều, trợ lý nghiên cứu

Đặng Thanh Vân, bác sĩ nghiên cứu

Nguyễn Thị Anh Thư, bác sĩ nghiên cứu

Trần Thị Hồng Ny, bác sĩ nghiên cứu

Kim Lan, điều dưỡng nghiên cứu

Nguyễn Tuấn Hiệp, điều dưỡng nghiên cứu

Nguyễn Thị Hạnh, điều phối viên

Phan Triệu Phú, điều phối viên

Võ Thanh Sơn, điều phối viên

 

Đối tác và các đơn vị hợp tác

  • Bệnh viện Bệnh nhiệt đới, Việt Nam
  • Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch, Việt Nam
  • Giáo sư Nguyễn Viết Nhung, Bệnh viện Phổi Trung ương, Việt Nam
  • Giáo sư Derrick Crook, Đại học Oxford
  • Giáo sư Michael Inouye, Viện Tim và Đái Tháo Đường Baker, Úc
  • Giáo sư Diana Gibb và Đơn vị Thử nghiệm Lâm sàng MRC, Vương quốc Anh
  • Giáo sư Reinout van Crevel, Đại học Radboud, Hà Lan
  • Giáo sư Thomas Hawn, Đại học Washington, Hoa Kỳ
  • Giáo sư Babak Javid, Đại học California San Francisco, Hoa Kỳ
  • Giáo sư Mary-Claire King, Đại học Washington, Hoa Kỳ
  • Giáo sư Lallita Ramakrishnan, Đại học Cambridge, Vương quốc Anh
  • Giáo sư Joel Tarning, Khoa Dược của MORU, Thái Lan
  • Giáo sư Gerhard Walzl, Đại học Stellenbosch, Nam Phi
  • Giáo sư Jayne Sutherland, Đơn vị MRC Gambia tại LSHTM, Gambia

 

Thành tựu/Kết quả

  • Cải thiện kết quả điều trị lao màng não: Dexamethasone (hiện đã được Tổ Chức Y Tế Thế Giới khuyến cáo điều trị lao màng não) cứu sống nhiều người hơn (Thwaites và cộng sự NEJM 2004); thời gian điều trị ARV không ảnh hưởng đến khả năng sống còn (Torok và cộng sự CID 2011); phác đồ điều trị tăng cường giúp cải thiện khả năng sống ở bệnh nhân lao màng não kháng INH (Heemskerk và cộng sự NEJM 2016, Heemskerk và cộng sự CID 2017); thử nghiệm giai đoạn 2 của aspirin hỗ trợ cho lao màng não (Mai và cộng sự Elife 2018).
  • Cải thiện phương pháp chẩn đoán lao màng não: Chúng tôi xác định việc sử dụng GeneXpert MTB / RIF trong chẩn đoán lao màng não (Như và cộng sự JCM 2014) và lao trẻ em (Giang và cộng sự BMC 2015). Nghiên cứu tiên lượng lớn nhất cho đến nay về tử vong do lao màng não với 1699 trường hợp (Thảo và cộng sự CID 2017, Thảo và cộng sự CID 2019) đã xác định các yếu tố dự báo tăng tỷ lệ tử vong. Xpert MTB / RIF Ultra để chẩn đoán lao màng não (Donovan và cộng sự Lancet ID 2020)
  • Xác định khả năng mắc bệnh và sinh bệnh học của lao: Kiểu gen Leukotriene A4 Hydrolase (LTA4H) của người được xác định có ảnh hưởng đến khả năng mắc lao màng não và dự đoán hiệu quả điều trị của dexamethasone hỗ trợ (Tobin và cộng sự Cell 2010 và 2012, Thương và cộng sự JID 2017). Hai thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm lớn để cá thể hóa điều trị lao màng não đang được tiến hành (Donovan và cộng sự Wellcome Open Res 2018). Ảnh hưởng của tải lượng vi khuẩn lên phản ứng viêm và kết quả điều trị (Thương và cộng sự JID & Hải và cộng sự Tuberculosis 2019).
  • Xác định lao kháng thuốc và lây truyền bệnh: Mối liên hệ giữa kích thước và cấu trúc tế bào với sự kháng thuốc đã được tìm thấy (Vijay và cộng sự Frontiers in Microbiology 2017 & 2018), và sự lan rộng của chủng vi khuẩn Bắc Kinh và chọn lọc ưu thế của biến thể EsxW Beijing ở Việt Nam cũng đã được chứng minh (Holt và cộng sự Nature 2018); Nguồn gốc của đa kháng thuốc (Vijay và cộng sự CID 2020); Các yếu tố nguy cơ dẫn đến kết quả điều trị kém của lao đa kháng thuốc (Vân và cộng sự BMC 2020).

 

5 bài báo của nhóm:

  1. Vijay Srinivasan, Vu T N Ha, Dao N Vinh, Phan V K Thai, Dang T M Ha, Nguyen H Lan, Hoang T Hai, Timothy M Walker, Do D A Thu, Sarah J Dunstan, Guy E Thwaites, Philip M Ashton, Maxine Caws, Nguyen T T Thuong. Sources of multi-drug resistance in patients with previous isoniazid resistant tuberculosis identified using whole genome sequencing: A longitudinal cohort study. Clin Infect Dis. 2020 Mar 13; ciaa254. PMID: 32166306
  2. Van LH, Phu PT, Vinh DN, Son VT, Hanh NT, Nhat LTH, Lan NH, Vinh TV, Trang NTM, Ha DTM, Thwaites GE, Thuong NTT. Risk factors for poor treatment outcomes of 2266 multidrug-resistant tuberculosis cases in Ho Chi Minh City: a retrospective study. BMC Infect Dis. 2020 Feb 22; 20(1):164. PMID: 3208768
  3. Donovan J, Thu DDA, Phu NH, Dung VTM, Quang TP, Nghia HDT, Oanh PKN, Nhu TB, Chau NVV, Ha VTN, Hang VTT, Trinh DHK, Geskus RB, Tan LV, Thuong NTT, Thwaites GE. Xpert MTB/RIF Ultra versus Xpert MTB/RIF for the diagnosis of tuberculous meningitis: a prospective, randomised, diagnostic accuracy study. Lancet Infect Dis. 2020 Jan 7. pii: S1473-3099(19)30649-8. PMID: 31924551
  4. Hai HT, Vinh DN, Thu DDA, Hanh NT, Phu NH, Srinivasan V, Thwaites GE, Thuong NTT. Comparison of the Mycobacterium tuberculosis molecular bacterial load assay, microscopy and GeneXpert versus liquid culture for viable bacterial load quantification before and after starting pulmonary tuberculosis treatment. Tuberculosis (Edinb). 2019 Dec; 119:101864. PMID: 31568973
  5. NTT Thuong, Dao N Vinh, Hoang T Hai, Do DA Thu, Le TH Nhat, Dorothee Heemskerk, Nguyen D Bang, Maxine Caws, Nguyen TH Mai, Guy E Thwaites. Pre-treatment cerebrospinal fluid bacterial load correlates with inflammatory response and predicts neurological events during tuberculous meningitis treatment. J Infect Dis. 2019 Feb 23; 219(6):986-995. PMID: 30299487